原发性脑肿瘤是一种发病率低、死亡率高的疾病,其中又以多形性胶质母细胞瘤(GBM)分级最高、预后最差,即使采取积极的手术治疗、放疗和化疗,患者2年生存率仍徘徊在8%~12%之间。因此,临床迫切需要新的有效的原发性脑肿瘤化疗药物。替莫唑胺(temozolomide,TMZ,商品名Temodal?誖,泰道?誖)的问世为原发性脑瘤治疗提供了一种新选择。大量临床试验表明,TMZ对GBM和间变性星形细胞瘤(AA)具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999年获美国FDA批准用于复发的AA,同年获欧洲药品评价局(EMEA)批准用于复发的AA和GBM,2005年获美国和欧洲批准用于新诊断的GBM治疗。在该药即将在我国上市之际,本文就其药理学特性及临床使用情况做一概述。

    作用机制

     TMZ是一种新型烷化剂,在生理pH下,无需酶的催化即自发降解为5-(3-甲基三氮烯-1)咪唑-4-酰胺(MTIC),MTIC进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。甲基化重氮阳离子能够将甲基转移到DNA上,形成N7甲基鸟嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鸟嘌呤加合物,最终造成DNA损伤、细胞生长和复制停止,并诱导细胞凋亡。

    药代动力学

     口服给药后,TMZ可被快速完全吸收,血浆药物浓度于1~2 h内达峰,生物利用度为96%~100%。高脂餐可使TMZ的tmax延迟,Cmax和AUC分别下降32%和9%。TMZ的体内分布容积为0.4 L/kg,人血浆蛋白结合率为15%。脑脊液AUC为血浆AUC的29%±8%,表明TMZ有较好的血脑屏障穿透性。TMZ消除迅速,t1/2为1.5~2.35 h,给药剂量的37.7%经肾脏清除,粪便排泄量不足1%。TMZ在治疗剂量范围内呈线性动力学,多次给药后,体内无蓄积。

     TMZ在轻、中度肾功能不全患者和轻、中度肝损害患者中药代动力学无显著改变。尚无对重度肾功能不全患者、透析患者和重度肝损害患者进行的TMZ药代动力学研究,因此应谨慎用药。考虑体表面积因素时,TMZ在儿童中的药代动力学与成人相似。

    临床应用

    1.常规治疗后复发或进展的AA、间变性少突神经胶质细胞瘤(AOA)及GBM

     Yung和Brada等进行的多中心、随机、Ⅱ期试验证实了TMZ对AA或AOA及GBM初次复发患者的疗效和安全性。TMZ的给药方案为每日150~200 mg/m2×5d,28天为1个周期。甲基苄肼的给药方案为每日125~150 mg/m2×28d,56天为1个周期。研究显示,与甲基苄肼相比,TMZ可显著延长患者的半年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)(表1)。

     2005年我国进行的一项多中心、随机、开放、平行对照试验比较了TMZ和司莫司汀对常规治疗后复发或进展的GBM或AA的疗效及安全性。研究共纳入144例患者,TMZ组79例,司莫司汀组65例。曾接受过化疗者TMZ起始剂量为每日150 mg/m2,未接受过化疗者为200 mg/m2,连续口服5天,28天为1个周期;司莫司汀起始剂量为每日150 mg/m2,1次顿服,每28天给药1次,两种药物的治疗时间均为2~6个月。治疗至6个月时,TMZ组和司莫司汀组的PFS分别为78.29%和55.08%;临床总缓解率分别为45.83%和21.27%。该结果提示,TMZ治疗复发GBM和AA的疗效可能优于司莫司汀。

    表1 TMZ对复发高级别恶性胶质瘤患者的疗效

    作者 患者特征 药物 既往接受过化疗的患者比例 反应率 半年无进展生存率 生存率

    Yung等 162例 TMZ 60% 8%完全缓解 46% 半年生存率75%

     AA/AOA 27%部分缓解 1年生存率56%

     26%疾病稳定中位生存期13.6个月

    Brada等 138例 TMZ 29% 8%(完全缓解+部分缓解) 18% 半年生存率75%

     GBM 43%疾病稳定 中位生存期5.4个月

    Yung等 225例 TMZ 65% 5.4%部分缓解 21% 半年生存率60%

     GBM 40%疾病稳定

     甲基苄肼 68% 5.3%部分缓解 8% 半年生存率44%

     27%疾病稳定 P=0.008 P=0.019

    2.新诊断的GBM

     对新诊断的GBM患者进行TMZ同步放疗后巩固化疗(简称联合治疗)是美国FDA于2005年3月批准的TMZ新适应证。之前进行的Ⅰ期试验表明,TMZ 每日75 mg/m2连续给药方案是安全的,可与同步放疗产生协同作用。Stupp等进行的Ⅱ期试验结果显示,新诊断GBM患者采用联合治疗的2年生存率达31%,显著优于其他治疗方案(8%~12%),且安全性和耐受性良好。

     在此结果的基础上,欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)脑瘤放疗组与加拿大国家癌症研究所(NCIC)共同开展了一项多中心、Ⅲ期随机临床试验,对联合治疗与单纯放疗的疗效和安全性进行了比较。主要研究终点为OS,次要研究终点为PFS、安全性和生活质量(QOL)。研究共纳入573例GBM患者,平均年龄56岁,随机接受TMZ联合同步放疗后巩固化疗(287例)或单纯放疗(286例)。联合治疗的具体方案为:第0~6周,每日口服TMZ 75 mg/m2+放疗30×200 cGY/d,总剂量60 GY;从第10周起,每日TMZ 150~200 mg/m2×5d,28天为1个周期,共6个周期。单纯放疗方案为:第0~6周,每天30×200 cGY,总剂量60 GY。结果显示,中位随访28个月时共有480例患者死亡(84%)。与单纯放疗组相比,联合治疗组的未校正死亡风险比为0.63(95% CI:0.52~0.75,P<0.001),患者的死亡风险下降37%。联合治疗组的2年OS、中位PFS与单纯放疗组相比均有显著改善(P<0.001,表2)。

     研究者分析了放疗(联合或不联合TMZ)、巩固化疗和整体研究期间(由入组至疾病进展或最后随访)的血液学不良事件发生情况。单纯放疗组无3~4度血液学不良事件发生。TMZ同步放疗期间,3~4度中双色球性白细胞减少症、血小板减少症的发生率分别为4%和3%;TMZ巩固化疗期间,3~4度血液学不良事件的发生率为14%。

     采用EORTC QLQ-C30和BCM-20调查表进行的健康相关生活质量(HRL)评估表明,TMZ联合放疗和巩固化疗对患者的HRL无不良影响。

     目前术后放疗加TMZ化疗已成为高级别胶质瘤的标准治疗方案,即使TMZ一线治疗失败后,仍可加长TMZ的剂量密度而再次使用。

    表2 联合治疗组和单纯放疗组的OS与PFS*

    指标 单纯放疗(n=286)(95% CI) 联合治疗(n=287)(95% CI)

    中位OS(月) 12.1(11.2~13.0) 14.6(13.2~16.8)

    2年总生 彩票存率(%) 10.4(6.8~14.1) 26.5(21.2~31.7)

    中位PFS(月) 5.0(4.2~5.5) 3d6.9(5.8~8.2)

    2年无进展生存率(%) 1.5(0.1~3.0) 10.7(7.0~14.3)

    *单纯放疗组和联合治疗组分别有1 双色球60例和60例患者在疾病进展后接受了TMZ挽救性治疗

    3.TMZ用于其他肿瘤及对新方案的探索

     现有研究表明,TMZ对急性白血病、未接受过治疗的软组织 福彩肉瘤(特别是与妇科有关的平滑双色球肌肉瘤)患者有效。TMZ对晚期转彩票移性黑色素瘤的疗效和安全性均与达卡巴嗪相似;与聚乙二醇化干扰素-α-2b或沙利度胺联用对恶性黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性,耐受性